Highlights de Tumores Gastrointestinais Baixo

TGI BAIXO

Terapia adjuvante guiada por DNA tumoral circulante no câncer de cólon localmente avançado: o estudo randomizado de fase 2/3 DYNAMIC-III

Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial

O estudo DYNAMIC-III avaliou se o teste de DNA tumoral circulante (ctDNA) poderia guiar a escolha do tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal EC III. É um estudo multicêntrico, randomizado, de fase II/III, que incluiu 1002 pacientes com câncer de cólon após ressecção cirúrgica R0. O objetivo primário do estudo foi demonstrar que o tratamento escolhido, guiado pelo resultado do ctDNA, não era inferior ao tratamento padrão, com base na sobrevida livre de recorrência em 3 anos. Os pacientes foram randomizados 1:1 para tratamento padrão versus tratamento baseado no resultado do ctDNA. No grupo experimental, pacientes com ctDNA negativo tiveram seu tratamento descalonado e pacientes com ctDNA positivo tiveram escalonamento do tratamento.

Os resultados do grupo com ctDNA positivo (cerca de 27% dos pacientes) já haviam sido divulgados previamente e mostraram que não houve benefício no escalonamento do tratamento (sobrevida livre de recidiva em 2 anos de 61% no grupo padrão versus 52% no grupo ctDNA; HR 1,11; IC 90% 0,83-1,48; p = 0,57).

Na ESMO 2025, foram apresentados os dados do grupo com ctDNA negativo, que mostraram que o tratamento guiado por ctDNA foi inferior ao tratamento padrão, com sobrevida livre de recorrência em 3 anos de 88,1% para o grupo controle versus 85,3% para o grupo ctDNA. A diferença entre os dois grupos no EC III de baixo risco (T1-T3N1) foi de 93,2% versus 91% e no EC III de alto risco (T4/N2) foi de 78,6% versus 72,8%. No grupo de tratamento guiado pelo resultado do ctDNA, houve aumento da indicação de tratamento com fluoropirimidina isolada (9% para 58%), redução do uso de doublet de quimioterapia (89% para 35%) e redução das toxicidades de grau 3 ou superior (11% para 6%).

O ctDNA é um importante exame prognóstico, capaz de identificar pacientes com maior risco de recorrência. No entanto, baseado no resultado deste estudo, ele não deve ser usado para guiar a escolha do tratamento adjuvante, visto que não houve benefício do escalonamento do tratamento em pacientes com ctDNA positivo, assim como não foi demonstrada a não inferioridade da desintensificação do tratamento em pacientes com ctDNA negativo.

Nivolumabe mais ipilimumabe versus nivolumabe no câncer colorretal metastático com instabilidade de microssatélites (CheckMate 8HW): um estudo randomizado, aberto, de fase 3

Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial

O estudo CheckMate-8HW avaliou os inibidores de checkpoint imunológico ipilimumabe e nivolumabe no tratamento de pacientes com carcinoma colorretal irressecável ou metastático com instabilidade de microssatélites (MSI-H)/deficiência de mismatch repair (dMMR). É um estudo multicêntrico, randomizado, de fase III, que incluiu 839 pacientes. Os pacientes foram randomizados 2:2:1 para 3 grupos: nivolumabe e ipilimumabe versus nivolumabe monoterapia versus quimioterapia de escolha do investigador (FOLFOX ou FOLFIRI com bevacizumabe ou cetuximabe). O ipilimumabe foi usado por 4 ciclos na dose de 1 mg/kg.

Os dois desfechos primários do estudo já haviam sido publicados previamente e foram atingidos: ganho de sobrevida livre de progressão da combinação versus quimioterapia na primeira linha (HR 0,21 IC 95% 0,13-0,35) e ganho de sobrevida livre de progressão da combinação versus nivolumabe em todas as linhas (HR 0,62 IC 95% 0,48-0,81).

Na ESMO 2025, foi apresentado o resultado do desfecho secundário de sobrevida livre de progressão de ipilimumabe e nivolumabe versus nivolumabe como tratamento de primeira linha. A sobrevida livre de progressão foi não atingida no grupo da combinação versus 60,8 meses no grupo nivolumabe (HR 0,69; IC 95% 0,48-0,99; p=0,0413). Esse desfecho foi estatisticamente não significativo por conta do p ter ultrapassado o valor previamente estabelecido (p < 0,03). Apesar disso, houve um ganho de 13% de sobrevida livre de progressão no grupo da combinação em 3 anos (71% versus 58%). A combinação também foi superior em taxa de resposta (73% versus 61%), resposta completa (35% versus 31%) e taxa de progressão de doença (11% versus 16%). Dados de sobrevida global ainda são imaturos. Toxicidades de grau 3 ou superior foram maiores no grupo da combinação (24% versus 17%), assim como eventos adversos sérios (19% versus 10%).

Apesar de os dados de sobrevida global ainda serem aguardados, por conta da magnitude do ganho nos desfechos apresentados até o momento, o tratamento com ipilimumabe e nivolumabe deve ser fortemente considerado na primeira linha do carcinoma colorretal MSI-H/dMMR. O tratamento com um inibidor de checkpoint isolado pode ser discutido em pacientes com performance limítrofe, cenário em que o manejo de possíveis toxicidades é mais desafiador.

Zanzalintinibe mais atezolizumabe versus regorafenibe no câncer colorretal refratário (STELLAR-303): um estudo randomizado, aberto, de fase 3

Zanzalintinib plus atezolizumab versus regorafenib in refractory colorectal cancer (STELLAR-303): a randomised, open-label, phase 3 trial

O estudo STELLAR-303 é um estudo randomizado, de fase III, que comparou zanzalintinibe e atezolizumabe versus regorafenibe em pacientes com câncer colorretal avançado previamente tratado com estabilidade de microssatélites. O zanzalintinibe é um inibidor de tirosina quinase (incluindo MET e VEGF) usado na dose de 100 mg via oral 1 vez por dia. O estudo incluiu 901 pacientes. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global em todos os pacientes e sobrevida global nos pacientes sem metástases hepáticas. Foram excluídos pacientes que haviam recebido tratamento com TAS-102.

A análise interina dos resultados do estudo foi apresentada na ESMO 2025. Zanzalintinibe e atezolizumabe demonstraram ganho de sobrevida global, com mediana de 10,9 meses versus 9,4 meses no grupo regorafenibe (HR 0,80; IC 95% 0,69-0,93; p=0,0045). Aos 2 anos, 20% dos pacientes no grupo intervenção estavam vivos versus 10% no grupo controle. A combinação também foi superior em termos de sobrevida livre de progressão (3,7 meses versus 2,0 meses, HR 0,68), taxa de resposta (4% versus 1%) e taxa de controle de doença (54% versus 41%). O ganho de sobrevida global não foi estatisticamente significativo em pacientes sem metástases hepáticas (cerca de 40%), apesar de o ganho numérico ter sido maior (15,9 meses versus 12,7 meses; HR 0,72; IC 95% 0,61-1,03; p=0,087). Eventos adversos de grau 3 ou superior foram maiores no grupo da combinação (59% versus 37%). As taxas de descontinuação do tratamento foram semelhantes nos dois grupos (cerca de 15%).

Esse é o primeiro estudo de fase III que demonstrou benefício do uso de inibidor de checkpoint em pacientes com câncer de cólon sem instabilidade de microssatélites. No entanto, o benefício de 1,5 meses na sobrevida global é modesto e há um aumento considerável nos eventos adversos. Resultados finais do estudo são aguardados para decisão a respeito da incorporação do tratamento na prática clínica.

Avaliadora científica:

Dra. Brenda Rigatti

Oncologista clínica pelo Hospital Moinhos de Vento – Porto Alegre/RS

Oncologista no Hospital Moinhos de Vento e do Hospital Nossa Senhora da Conceição

Instagram: @brendarigatti

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS